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肾癌免疫治疗

肾癌免疫治疗

肾癌概述

肾癌,通常指肾细胞癌,也称肾腺癌。肾癌起源于肾近曲小管,主要有透明细胞癌(占全部肾癌的90%)、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌等组织学类型。病理类型对患者的治疗和预后有重要意义。

病因

肾癌的病因尚不明确,已知在吸菸、肥胖、高血压等人群高发。另外,2%-3%的肾癌存在家族史,可能与遗传有关。

临床表现

肾癌起病隐匿,表现多样。近年来,超过50%的患者通过健康查体发现,仅不足10%的患者存在肾癌“三联征”(血尿、腰痛、腹部肿块)。部分患者表现为:高血压、体重减轻、恶液质、神经肌病、澱粉样变性、血沉增快、贫血、肝功能异常、高钙血症、红细胞增多症等副瘤综合徵。还有少数患者因肿瘤转移所致骨痛、咳嗽等症状就诊。

检查

体格检查在肾癌诊断中的作用有限,但能够为B超、CT等影像学提供线索,如发现腹部肿块、颈部淋巴结肿大、精索曲张及双下肢水肿(提示静脉受累)等。
实验室检查用来评估患者的一般状况,主要包括:全血细胞计数、血沉、肝肾功能、血钙、硷性磷酸酶和乳酸脱氢酶、血凝、尿常规等。目前,肾癌尚无特异性的生物标记物。
影像学检查的作用在于发现肾癌、确定疾病分期,常用的有:超声、CT、MR等。超声主要用于患者筛查。对于肾癌而言,初诊时必须进行全腹平扫或强化CT,胸部X线片(正、侧位)或CT检查。MR常用于明确下腔静脉是否受累,也用于强化CT造影剂过敏或肾功能不全的患者。大多数骨转移和脑转移患者有相应临床症状。因此,骨扫描主要限于骨痛或硷性磷酸酶增高的患者,头颅CT或MR用于有中枢神经系统症状的患者。另外,部分患者需放射性核素肾图评估肾功能。PET-CT在肾癌中的意义尚不明确,目前不常规推荐。
当前,影像学诊断肾癌的準确性已达90%。因此,穿刺活检在肾癌术前已非必需。目前,穿刺活检主要限于影像学难以定性、拟行“主动监查”的小肿瘤患者、消融治疗前、或晚期患者进行全身治疗前。对于肾中央肿物、或肾实质瀰漫受累的患者也需穿刺活检,以排除尿路上皮癌和淋巴瘤。

治疗

治疗原则:早期或中期肾癌患者以外科治疗为主,转移性肾癌(晚期)以内科治疗为主。
外科治疗是肾癌的首选治疗方法,也是肾癌最主要的根治性手段,目前认为腹腔镜或开放性手术皆可。早期肾癌患者可採用保留肾单位手术或根治性肾切除术,对中、期肾癌患者以根治性肾切除术为主。对年老体弱或有手术禁忌的小肾癌患者可选用消融治疗,如射频消融、冷冻消融、高强度聚焦超声等。
晚期肾癌多採用以内科治疗为主的综合治疗。不过,对于转移病灶数量有限的患者,手术切除原发灶和转移灶能够使部分患者彻底根治。另外,对于晚期肾癌患者,手术切除患侧肾脏可明确肾癌类型、减少肿瘤负荷、缓解局部症状外,还能够提高免疫治疗以及靶向治疗的疗效。儘管肾癌对放疗不敏感,但近年来发现放疗能够控制骨转移、脑转移、肺转移等症状,并延长患者的生存期。
当前,晚期肾癌对化疗药物不敏感,内科治疗以免疫治疗和靶向治疗为主。在治疗前,除明确患者病理类型外,临床上还常採用MSKCC评分(也称Motzer评分)评估患者的预后。MSKCC评分有5个参数:乳酸脱氢酶水平>正常水平上限的1.5倍、血红蛋白10 mg/dL、初始诊断到开始全身治疗的时间间隔<1年、Karnofsky体力状态评分≤70,后增加了转移的器官数目≥2个。没有任何危险因素的患者被归为低危转移性肾癌,有1~2项危险因素的患者为中危转移性肾癌,将拥有≥3项危险因素的患者归为高危转移性肾癌。传统上,晚期肾癌,尤其是透明细胞癌,以白介素2和干扰素等免疫治疗为主。近年来,美国先后批准索拉非尼、舒尼替尼、替西罗莫司、贝伐单抗联合IFN-α、依维莫司、帕唑帕尼、阿昔替尼以及厄洛替尼八种靶向药物用于转移性肾癌患者的一线或二线治疗。新近证实PD-1抗体在晚期肾癌中的疗效非常显着,甚至使部分患者长期生存。低危、无症状患者可採用免疫治疗、靶向治疗,甚至临床观察;中危患者以靶向治疗为主;高危患者以替西罗莫司治疗为主。与靶向治疗相比,免疫治疗起效慢、有效率低,但作用持久。最近,多个研究发现免疫治疗不影响、甚至能够提高后续靶向治疗的疗效。因此,晚期肾癌治疗的最佳模式可能是免疫治疗联合靶向治疗,在能够迅速减低肿瘤负荷的同时,又能使患者长期生存。
晚期透明细胞癌常用治疗方案的疗效:
中、高剂量干扰素,一线治疗有效率在15%,疾病控制时间5~6个月,低危患者总生存时间30个月,中危患者14个月,高危患者5个月。
大剂量白介素2,一线治疗有效率在20%,低危患者总生存时间38.3个月,中危患者18.7个月,高危患者5.7个月。
细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)无论肾癌术后作为辅助治疗,还是作为晚期肾癌一线治疗,尤其是仅有肺转移的患者,有明显疗效。
索拉非尼,一线治疗或细在胞因子治疗失败患者中的有效率在5-15%,疾病控制时间6个月。在三期临床研究中发现,对于细胞因子失败患者而言,治疗组和安慰剂组的总生存时间为17.8个月和15.2个月,其中单纯索拉非尼治疗患者为17.8个月,优于单纯安慰剂患者的14.3个月。
舒尼替尼一线治疗有效率为47%,疾病控制时间11个月,明显优于干扰素的12%和5个月。治疗组和安慰剂组的总生存时间为26.4个月和21.8个月,其中单纯舒尼替尼治疗患者为28.1个月,远远高于单纯干扰素患者的14.1个月。
依维莫司主要用于舒尼替尼和索拉非尼失败的患者,与安慰剂对比,疾病控制时间延长3.22个月。依维莫司组和安慰剂组患者的总生存期分比为14.8个月和14.4个月(安慰剂组中80%的患者后续接受了依维莫司治疗),其中单纯安慰剂患者为10.0个月。
目前认为,帕唑帕尼的疗效与舒尼替尼相当,耐受性更佳。阿昔替尼的二线治疗中近期疗效优于索拉非尼,其中阿昔替尼在细胞因子治疗失败患者中的疾病控制时间达12.2个月。贝伐珠单抗可以提高干扰素的近期疗效。替西罗莫司在高危患者中疗效优于干扰素。对于非透明细胞癌患者,舒尼替尼一线治疗优于依维莫司。研究发现,PD-1抗体(Nivolumab)在靶向治疗失败患者中的有效率超过20%,总生存期在数值上也远远优于阿昔替尼、索拉非尼、依维莫司二线治疗的疗效。未来,寄希望于如阿昔替尼联合PD-1抗体的治疗,能够显着提高患者的疗效。

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