穆罕默德·埃尔内尼出生于埃及城市大迈哈莱，出道于阿赫利足球俱乐部的青年队，随后他转会投奔了阿赫利在埃及联赛的死敌莫卡伍伦俱乐部，在那里他和穆罕默德·萨拉赫一起进入了球队的一线队，他同萨拉赫的关係亲如兄弟。

2013年1月埃尔内尼租借加盟瑞士超级联赛班霸巴塞尔，自从加盟巴塞尔以来，埃尔内尼就成为了球队的主力。2013年7月，埃尔内尼正式转会巴塞尔。埃尔内尼在巴塞尔度过了三年职业生涯，联赛出场超过90次，并连续三次赢得瑞士超级联赛的冠军。2015/16赛季上半段，他在巴塞尔的各项比赛中共出场28次，攻入6个进球。

2016年1月14日，阿森纳官方宣布，正式签下埃及中场埃尔内尼，据英国媒体的讯息，这名球员的转会费是500万英镑。埃尔内尼在2016年3月参加了球队6场比赛中的5场，在后腰的位置上表现出色，并且在客场对阵巴塞隆纳的欧冠1/8决赛中打入一粒精彩的远射。这位埃及国脚证明了自己不只有出众的远射，还有勤奋的跑动和优秀的串联能力。埃尔内尼的爆发是阿森纳在这不顺的一个月中最大的收穫。在阿隆·拉姆塞、桑蒂·卡索拉受伤的情况下，埃尔内尼成为了教授在组织后腰位置上的第一人选。阿森纳官网投票中，埃尔内尼获得了31.6%的选票，力压排名二、三名的丹尼·维尔贝克和梅苏特·厄齐尔，获得俱乐部3月月度最佳球员的奖项。而在一个月之后，埃尔内尼又力压阿莱克西斯·桑切斯和亚历克斯·伊沃比蝉联了俱乐部4月月度最佳球员的奖项。

2016/17赛季，由于阿森纳引进了格拉尼特·扎卡，埃尔内尼的出场时间受到影响，整个赛季在英超联赛中仅出场700分钟，这也影响了他的场上发挥。

埃尔内尼曾代表埃及U20国家队出征2011年哥伦比亚U20世界盃，埃及队小组赛以净胜球的劣势不敌巴西队小组第二晋级淘汰赛，1/8决赛被阿根廷队淘汰出局，埃尔内尼4场比赛打满了360分钟。

2012年伦敦奥运会男足比赛，埃尔内尼入选埃及奥运代表队，埃及代表队小组赛第二名晋级淘汰赛，1/4决赛被日本代表队淘汰出局，埃尔内尼4场比赛全部首发出场。

2017年非洲国家杯上，埃尔内尼率领的埃及队闯进了决赛，在决赛中埃尔内尼打进一球，不过埃及队还是以1比2不敌喀麦隆队，痛失冠军。