因为觊觎义大利的领地，阿方索五世于1420年入侵科尔西卡。但在接到那不勒斯女王乔万娜二世的求援请求后，他随即挥师进军那不勒斯。

乔万娜二世的国家接连受到法国的安茹公爵路易二世及其子路易三世的进攻，又面临着僱佣军的不忠诚。在这种情况下她以让阿方索成为其继承人为条件向阿方索五世求助。阿方索五世愉快地接受了邀请，并于1420年成为乔万娜二世的养子；但是在那不勒斯的危险暂时解除之后，女王突然又转变了心意，原来的敌人安茹的路易三世开始受宠。路易于1423年被女王收养而成为那不勒斯王位继承人，但却先于女王去世；其弟安茹的勒内声称继承了父亲的权利。1435年乔万娜二世去世。阿方索五世和勒内都宣称有权获得那不勒斯王位，从而引发了一场长期的战争。

在战争中，教皇和义大利主要城邦热那亚共和国都宣布支持勒内，这使得阿方索五世举步维艰。尤其在1435年的海战中阿方索本人被俘。热那亚人将他交给米兰公爵菲利波·玛丽亚·维斯康蒂。出人意料的是，维斯康蒂释放了阿方索并与之结盟。在公爵的协助下，阿方索五世打了许多胜仗，最终于1442年攻陷那不勒斯，迫使安茹的勒内放弃了王位。

阿方索五世将整个阿拉贡宫廷都搬到了那不勒斯，并在那里定居。他招揽了许多文人、学者和画家，其中很多是1453年君士坦丁堡陷落后的避难者。阿方索五世被认为是西班牙在义大利牢固势力的奠基人