吴更

吴更，上海交通大学生命科学技术学院，教授，博导。上海市"东方学者" 特聘教授，上海市曙光学者。

• 中文名称 吴更
• 国籍 中国
• 民族 汉族
• 毕业院校 中国科学技术大学
• 主要成就 上海市东方学者特聘教授和上海市曙光学者

个人简介

个人履历

　　1997年在中国科学技术大学生物系获学士学位(来自导师:施蕴渝、刘海燕教授)，主修分子生物学，辅修化学物理学。2001年在普林斯顿大学化学系获博士学位，从事TGF-beta信老而号通路与细胞凋亡中蛋白质复合物的结构生物学研究。2001-2003年在美国M践吧传支洲茶校emorial Sloan Kettering癌症研究所/How汽林美吸究官否讨香方重ard Hughes Medical Institute做博士后，从事介导蛋白质泛素化的蛋白质复合360百科物的结构生物学研究。2003-2008年象研模频校出维刘在哈佛大学医学院做博士后，从事Wnt信号通路的生物化学研究。2008年起在上海交大生命学院任教授、宗过兴个装造博导。2009年例边够许逐供速医苗想加入上海交通大学"微生物代谢"国家重点实验室。

个人成就

　　2005年，获美国"白血病与淋巴癌学会"的special fellowship随。2008年，被评为获上海市东活如集写万自延九苗下方学者特聘教授和上海市曙光学者。2009年，被评为教波反草难育部新世纪优秀人才与上海市浦江学者。发表SCI论文21篇(总计被引用1300次以上)、核心期刊论文3篇。其中作为第一作者在Nature、Molecular Cell和Sc空反假止该话并ience上发表的蛋白质复合物晶体结构的论文分别被引用100音析天季笔也口血次以上。所解析的晶体结构被Genentech、Novartis等棉世界大型制药公司作为寻找设计抗癌药物的参考依据。目前主要从事结构生物学与生物化学领域的研究工作。

研究领域

研究方向

　　1. 与癌症发生有关的蛋白质的结构生物学与生物化学研究;

　　2. 基于蛋白质晶体结构的研制开发抗癌药物术丰不轴的研究;

　　3. 微生物代谢途径中重要蛋白质的结构生物学研究。

研究成果

　顾武预些　1. 与生长发育与癌症相关的细胞信号传思艺导通路中的关键蛋白质复合物

　　针对mTOR信号转导通路，解析了将mTORC1锚定到溶酶体上的Ragulator复合物的晶体结构，阐明了Lam虽批也动花tor1亚基像一装妈转青根皮带把其他四个亚基裹在一起，揭示了Lamtor1分别稳定了另两个亚基Lamtor4和Lamtor5措促文围列批急的结构。指出酵母Ego复合物仅对应于Ragulator的三个亚基，可能存在尚未发现的其他亚基(Cell Discovery, 2017)。解析了肿瘤抑制蛋白TSC1的C末端与TBC1D7的复合物晶体结构，阐明了TBC1D7稳定TSC1的C末端二聚化(Journal of Molecular Cell Biology, 2016)。解析了精氨酸感应器CASTOR1与精氨酸的复合物晶体结构，揭示了CASTOR1特异性识别精氨酸并调节下游的GATOR2蛋白复合物的分子机理(Cell Discovery, 2016)。

　　针对Hippo信号转导通路，解析了肿瘤抑制蛋白MOB1与激酶NDR2的复合物结构。发现MOB1的关键残基区别性地介导与NDR、LATS、MST蛋白的结合。把这些残基分别进行突变，可以选择性地破坏与LATS或MST的结合，而不影响与NDR的结合。进而发现MOB1与LATS的结合，而非与MST或与NDR的结合，对果蝇的生长发育起至关重要的作用(Nature Communications, 2017)。

　　针对Hedgehog信号转导通路，解析了Sufu与转录因子Gli1的复合物结构。揭示了Sufu有一开一合的构象变化，开放构象被Hedgehog信号稳定，而闭合构象被Gli稳定。Sufu-Gli识别界面上的关键残基突变使Sufu不能调节Gli的细胞内定位、转录活性、蛋白表达水平(Nature Communications, 2013，被引用27次)。

　　针对Wnt信号转导通路，解析了肿瘤抑制蛋白APC的armadillo重复结构域及其与鸟苷酸交换因子Asef的复合物的结构，揭示了APC识别并激活Asef、促进癌细胞迁移的机理(Cell Research, 2012，被英国皇家学会院士Mariann Bienz选入Faculty of 1000权威数据库)。在此结构基础上，与张健教授合作发现靶向APC的Asef拟肽抑制结肠癌细胞迁移(Nature Chemical Biology, 2017)。解析了APC与肿瘤抑制蛋白Amer1的复合物结构，发现Amer1、Asef、Sam68采用一段consensus序列与APC结合(Cell Discovery, 2015)。解析了β-TrCP/Skp1与磷酸化β-catenin的复合物结构，发现β-catenin的泛素化位点与E3结合位点间的距离对泛素化效率有重要影响(Molecular Cell, 2003，被引用409次)。对以β-catenin为底物的E3泛素连接酶做了综述总结(Molecular Cell, 2004)。探讨了β-catenin的N末端磷酸化的调控机理(Biochemistry, 2006)。

　　解析了调节细胞凋亡的Smac-XIAP复合物晶体结构，揭示了Smac识别XIAP并抑制其活性的分子机理(Nature, 2000，被引用617次)。被Novartis、Genentech等制药公司作为筛选、设计抗癌药物的基础，开发的部分化合物已用于临床试验。解析了TGF-β信号通路中的Smad2-SARA复合物晶体结构，阐明了SARA特异性识别Smad2亚类蛋白的分子机理(Science, 2000，被引用215次)。

　　2. 微生物代谢途径中关键酶的底物识别与催化反应机理

　　解析了链霉菌中识别磷硫酰化修饰DNA的限制性内切酶ScoMcrA与磷硫酰化修饰DNA的复合物的晶体结构，发现ScoMcrA用一个特殊的SBD结构域上的疏水坑来识别磷硫酰化修饰DNA上的硫原子。揭示SBD结构域的SRGRR loop在识别磷硫酰化修饰核心序列GGCC上起到关键的作用。通过大规模BLAST搜索，发现含有SBD结构域的蛋白在多达十四个门的一千多种细菌中广泛存在，并验证了这些含有SBD结构域的蛋白确实可以在体外实验中结合磷硫酰化修饰DNA，在体内实验中限制外来基因的转移(Nature Communications，2018)。与曹春阳教授合作解析了细菌的DNA硫化修饰途径中DndE蛋白的晶体结构(Cell Research, 2012)。

　　围绕假单胞菌的尼古丁分解代谢途径，解析了异构酶Iso与底物马来酸的复合物晶体结构，发现Iso把马来酸完全包裹在内部，其两段loops有一开一合的运动，调节底物进入与产物释放(Molecular Microbiology, 2013)。解析了脱甲酰基酶Nfo与脱氨基酶Ami的晶体结构，揭示了它们不能交换底物交叉反应的机制。阐明了两类脱氨基酶分别选择性识别含羧基底物与含芳香环底物的机制(Molecular Microbiology, 2014)。解析了转录调节蛋白NicR2与诱导物HSP的复合物晶体结构，阐明了NicR2特异性识别HSP的机理(Molecular Microbiology, 2017)。

　　针对链霉菌的米多霉素合成代谢途径，解析了糖苷水解酶MilB与底物羟甲基胞苷酸的复合物晶体结构，揭示其精氨酸23采取不同构象，将底物封锁在活性位点口袋内，以催化底物糖苷键水解(Nucleic Acids Research, 2014)。

发表论文

　　(1) Z Zhang#, L Chen#, L Gao#, K Lin#*, L Zhu, Y Lu, X Shi, Y Gao, J Zhou, P Xu, J Zhang*, G Wu* (2012) Structural basis for the recognition of Asef by Adenomatous Polyposis Coli. Cell Res. 22, 372-386. (入选Faculty 1000数据库推荐论文)

　　(2) F Chen#, K Lin#*, Z Zhang, L Chen, X Shi, C Cao, Z Wang, J Liang, Z Deng, G Wu* (2011) Purification, crystallization, and preliminary X-ray analysis of DndE protein from Salmonella enterica serovar Cerro 87 which is involved in DNA phosphorothioation. Acta Crystallogr. Sect. F Struct. Biol. Cryst. Commun. 67(Pt 11):1440-2.

　　(3) F Tao, P Zhao, Q Li, F Su, B Yu, C Ma, H Tang, C Tai, G Wu, P Xu* (2011) Genome sequence of Rhodococcus erythropolis XP, a biodesufurizing bacterium with industrial potential. J. Bacteriol. 193(22):6422-6423.

　　(4) Z Gai, X Wang, H Tang, C Tai, F Tao, G Wu, P Xu* (2011) Genome sequence of Sphingobium yanoikuyae XLDN2-5, an efficient carbazole-degrading strain. J. Bacteriol. 193(22):6404-6405.

　　(5) F Su, D Hua, Z Zhang, X Wang, H Tang, F Tao, C Tai, Q Wu, G Wu, P Xu* (2011) Genome sequence of Bacillus pumilus S-1, an efficient isoeugenol-utilizing producer for natural vanillin. J. Bacteriol. 193(22):6400-6401.

　　(6) H Yu, H Tang, L Wang, Y Yao, G Wu, P Xu* (2011) Complete genome sequence of nicotine-degrading Pseudomonas putida strain S16. J. Bacteriol. 193(19): 5541-5542.

　　(7) Z Zhang#, K Lin#*, L Gao#, L Chen#, X Shi, G Wu* (2011) Crystal structure of the armadillo repeat domain of adenomatous polyposis coli which reveals its inherent flexibility. Biochem. Biophys. Res. Commun. 412(4): 732-736.

　　(8) Z Zhang#, H Li#, L Chen, X Lu, J Zhang, P Xu, K Lin#*, G Wu* (2011) Molecular basis for the recognition of Adenomatous Polyposis Coli by the Discs Large 1 protein. PLoS One 6(8): e23507.

　　(9) Z Huang, L Zhu, Y Cao, G Wu, X Liu, Y Chen, Q Wang, T Shi, Y Zhao, Y Wang, W Li, Y Li, H Chen*, G Chen & J Zhang* (2011) ASD: a comprehensive database of allosteric proteins and modulators. Nucleic Acids Res. 39 (Database issue):D663-9. (被引用2次)

　　(10) Z Gai, X Wang, X Liu, C Tai, H Tang, X He, G Wu, Z Deng & P Xu* (2010) The genes coding for the conversion of carbazole to catechol are flanked by IS6100 elements in Sphingomonas sp. strain XLDN2-5. PLoS One 5(4): e10018. (被引用2次)

　　(11) G Wu*, H Huang, JG Abreu & X He* (2009) Inhibition of GSK3 phosphorylation of β-catenin via phosphorylated PPPSPXS motifs of Wnt coreceptor LRP6. PLoS One 4(3): e4926. (被引用33次)

　　(12) J Li, J Feng, Q Li, C Ma, B Yu, C Gao, G Wu & P Xu* (2009) Both FMNH2 and FADH2 can be utilized by the dibenzothiophene monooxygenase from a desulfurizing bacterium Mycobacterium goodii X7B. Bioresour. Technol. 100(9):2594-9. (被引用1次)

　　(13) H Tang, L Wang, X Meng, L Ma, S Wang, X He, G Wu & P Xu* (2009) Novel nicotine oxidoreductase-encoding gene involved in nicotine degradation by Pseudomonas putida strain S16. Appl. Environ. Microbiol. 75(3):772-8. (被引用7次)

　　(14) G Wu & X He* (2006) Threonine 41 in beta-catenin serves as a key phosphorylation relay residue in beta-Catenin degradation. Biochemistry 45(16):5319-23. (被引用13次)

　　(15) B Hao, N Zheng, BA Schulman, G Wu, JJ Miller, M Pagano & NP Pavletich* (2005) Structural basis of the Cks1-dependent recognition of p27Kip1 by the SCFSkp2 ubiquitin ligase. Mol. Cell 20 (1):9-19. (被引用97次)

　　(16) G Wu, C Liu & X He* (2004) Ozz, a new name on the long list of beta-Catenin's nemeses. Mol. Cell 13 (4):451-3. (被引用10次)

　　(17) G Wu, G Xu, B Schulman, P Jeffrey, JW Harper, & NP Pavletich* (2003) Structure of a beta-TrCP1–Skp1–beta-Catenin complex: destruction-motif binding and lysine specificity of the SCFbeta-TrCP1 ubiquitin ligase. Mol. Cell 11 (6):1445-1456. (被引用243次)

　　(18) G Wu#, J Chai#, T Suber, J Wu, C Du, X Wang & Y Shi* (2000) Structural basis of IAP recognition by Smac/DIABLO. Nature 408 (6815): 1008-1012. (被引用426次)

　　(19) G Wu#, Y Chen#, B Ozdamar, CA Gyuricza, PA Chong, JL Wrana, J Massague & Y Shi* (2000) Structural basis of Smad2 recognition by the Smad Anchor for Receptor Activation. Science 287 (5450): 92-97. (被引用141次)

　　(20) X Hua, Z Miller, G Wu, Y Shi & HF Lodish* (1999) Specificity in transforming growth factor beta-induced transcription of the plasminogen activator inhibitor-1 gene: interactions of promoter DNA, transcription factor muE3 and Smad proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 (23) (被引用104次)

　　(21) H Qin, SM Srinivasula#, G Wu#, T Fernandes-Alnemri, ES Alnamri & Y Shi* (1999) Structural basis of procaspase-9 recruitment by the apoptotic protease-activating factor 1. Nature 399 (6736): 549-557. (被引用219次)

　　(22) 高磊，林葵，吴更*(2012)抑制型Smad对TGF-β信号通路的负调控研究进展。生物技术通报 已接受。

　　(23) 李华，林葵，吴更*(2011)PDZ结构域的结构特点及其识别特异性配体的机制。中国生物化学与分子生物学报 27，1107-1112。

　　(24) 周静，陈乐益，张振义，林葵，吴更*(2011)Smad 7 N端结构域的生物信息学及生物化学特性。上海交通大学学报(农业科学版)29，31-40。