片仔癀牌金糖宁胶囊

为硬胶囊，内容物为棕褐色颗粒或粉末;味微苦。片仔癀牌金糖宁胶囊的功能主治是化浊祛湿，活血定痛。用于2型糖尿病属湿浊中阻兼血瘀证，症见:脘腹胀满，头身困重，倦怠乏力，大便不爽，或肢体麻木，肢体疼痛等。

• 中文名称 片仔癀牌金糖宁胶囊
• 汉语拼音 piàn zǎi huáng pái jīn táng níng jiāo náng
• 成份 蚕沙、甘草
• 规格 每粒装0.55g

药理析刘频研究

　　1、对正常小鼠蔗糖负荷后血糖升高的影响:

　　表1.对正常小鼠蔗糖负荷后血糖峰值、峰值时间和曲线面积的影响(mean ± SD，n=10)

组 别	血糖峰值 　　( mmol/L )	峰值时间 　　( 甲序min. )	AUC 　　( mmol/L .hr 打印)
对照组	9.0 ± 1.6	30	12.9 ±2.8
金糖宁胶囊 0.45	7.6 ± 0.6	60	12.2 ±1.9
金糖宁胶囊 0.9	6.8 ± 1.9	60	10.6 ±3.0
金糖宁胶囊 1.8	5.4± 1.3 **	60	9.2 ± 2.2 **
拜唐苹	5.0± 1.6 ***	120	9.2 ± 2.7 **

　　AUC为血糖曲线下面积;与对照来自组比较* P<0.05,** P<0.01, *** p<0.001;金糖宁胶规究当向囊剂量为g/kg

　　实验表明，金糖宁胶囊能减少正常小360百科鼠口服蔗糖后的血糖曲线下面积，使血糖峰值明显下降并后移，与拜唐苹的作用基本一致，且呈一定量效关系。

　　2、对正常小鼠淀粉负荷后血糖升高的影响:

　　表2. 对离乐家罪超独员正常小鼠淀粉负荷后血糖峰值、峰值时间和曲线面积的影响(mean ± SD，n=10)

组 别	血糖峰值 　　( mmo侵责米站个刚即技l/L )	峰值时间 　　( min. )	AUC 　　( mmol/L .hr )
对照组	9.4 ± 2.1	30	12.0 ± 2.6
金糖宁胶囊 0.45	6.8 ±1.4 **	60	欢所检盐团证煤　10.6 ± 1.6
套尔　　金糖宁胶囊 0.9	6.织失务轴世投次星2 ± 0.6 **	60	10.3 ± 1.6
金糖宁胶囊 1.8	4.4 ±0.4 ***	120	8.3 ± 1.河频牛4 ***
拜唐苹	4.2 ±0.5 ***	30	8.1 ± 1.1 ***

　　AUC为血糖曲线谈用划鲁露下面积;与对照组比较 ** P<0.01, *** p<0.00注光团1;金糖宁胶囊剂量为g/kg

　　结果说明适冲拉知室无己祖，金糖宁胶囊能使正常小鼠口服淀粉负荷后血糖峰值明显降低并后移，使血糖曲线下面积明显减少，呈一定量效关系。

　　3、对正常小鼠葡萄糖负荷后血糖升高的影响:

　　表3. 对正常小鼠葡萄糖负荷后血糖峰值、峰值时间和曲线下面积的影响(mean ± SD，n=10)

组 别	血糖峰态半不吃直双喜省见州值 　　( mmol/L )	减三浓宽房今　峰值时间 　　( min. )	AUC 　　(mmol/而领而手认火全介土村L .hr)
对照组	10.2 ± 1.9	30	14.6 ± 2.1
金糖宁胶囊 0.45	9.7 ± 1.3	30	14.2 ± 1.8
金糖宁胶囊 1.8	9.4 ± 1.9	30	14.8 ± 1.7
干用击关额味拜唐苹	10.7 ± 正胞肉迫图么口亚木育起2.4	30	15.1 ± 2.6

　　AUC为血糖曲线下面积;金糖宁胶囊剂量为g/kg

　　结果表明，金糖宁胶囊和拜唐苹类似，对正常小鼠口服葡萄糖负荷后的血糖升高无明显影响。说明该药物不直接影响葡萄糖自肠道的吸收。

　　4、对四氧嘧啶高血糖小鼠蔗糖负荷后血糖升高的影响:

　　表4. 对四氧嘧啶高血糖小鼠蔗糖负荷后血糖峰值、峰值时间和曲线下面积的影响(mean ±SD，n=10)

组 别	血糖峰值 　　( mmol/L )	峰值时间 　　( min. )	AUC 　　( mmol/L.hr)
对照组	22.6 ± 1.7	30	39.0 ± 4.2
金糖宁胶囊 0.6	19.3 ± 2.7 **	60	34.2 ± 4.8 *
金糖宁胶囊 1.2	17.1±1.3 ***	60	30.8± 2.8 ***
金糖宁胶囊 1.8	14.8±1.8 ***	60	28.2± 4.8 ***
拜唐苹	17.3±2.6 ***	60	30.7± 4.3 ***

　　AUC为血糖曲线下面积;与对照组比较 * P<0.05,** P<0.01, *** p<0.001;金糖宁胶囊剂量为g/kg

　　实验表明，不同剂量的金糖宁胶囊，可明显减少四氧嘧啶高血糖小鼠口服蔗糖负荷后血糖的升高，明显减少血糖曲线下面积，使血糖峰值后移，其作用与拜唐苹类似。

　　5、对四氧嘧啶高血糖小鼠淀粉负荷后血糖升高的影响:

　　表5. 对四氧嘧啶高血糖小鼠淀粉负荷后血糖峰值、峰值时间和曲线下面积的影响(mean ± SD，n=10)

组 别	血糖峰值 　　( mmol/L )	峰值时间 　　( min. )	AUC 　　(mmol/L.hr )
对照组	24.4 ± 1.3	30	40.6 ± 4.4
金糖宁胶囊 0.6	23.0 ± 2.9	60	36.6 ± 5.9
金糖宁胶囊 1.2	21.3 ± 3.1 **	60	35.9 ± 4.6 *
金糖宁胶囊 1.8	19.3±2.2 ***	60	32.9±3.9 ***
拜唐苹	17.0±2.9 ***	60	31.3±5.9 ***

　　AUC为血糖曲线下面积;与对照组比较 * P<0.05,** P<0.01, *** p<0.001;金糖宁胶囊剂量为g/kg

　　结果说明，不同剂量的金糖宁胶囊，能抑制四氧嘧啶高血糖小鼠口服淀粉负荷后血糖的升高，减少血糖曲线下面积，使血糖峰值后移。

　　6、对四氧嘧啶高血糖大鼠尿糖的影响:

　　正常大鼠尿中未测出葡萄糖，金糖宁胶囊能明显降低四氧嘧啶高血糖大鼠的尿糖含量，并呈一定量效关系。

图6

　　7、金糖宁胶囊对四氧嘧啶高血糖大鼠血糖、果糖胺的影响(表6):

　　果糖胺是血浆蛋白质(以白蛋白为主)与葡萄糖分子在非酶糖化过程中经过分子重排形成的醛酮缩合物。由于白蛋白浓度在体内的稳定性，故血清果糖胺水平亦比较稳定。它反映1-2周内的血糖水平，测定方法参考文献。

　　表6. 金糖宁胶囊对四氧嘧啶高血糖大鼠血糖、果糖胺的影响(mean ± SD , n=10)

组 别	血 糖( mmol/L ) 　　未 禁 食 禁 食	果 糖 胺 　　( mmol/L )
正常大鼠	5.4 ± 0.2	3.4 ± 0.5	1.60 ± 0.12
高血糖大鼠	25.9 ± 3.6	16.5 ± 2.1	2.64 ± 0.16
金糖宁胶囊 0.6	19.1±3.4 ***	10.4±3.5 ***	2.20 ± 0.24 ***
金糖宁胶囊 1.2	10.9±4.4 ***	8.3 ± 3.7 ***	2.00 ± 0.16 ***

　　与高血糖大鼠组比较 *** P<0.001;金糖宁胶囊剂量为g/kg

　　结果说明，不同剂量的金糖宁胶囊，能抑制四氧嘧啶高血糖大鼠的血糖和果糖胺的升高程度。

　　8、金糖宁胶囊对血脂的影响(表7):

　　高血糖动物常伴有高血脂，降低血糖可使高血脂有所改善。血脂用酶方法测定, 试剂盒购自北京中生生物工程高技术公司。

　　表7. 金糖宁胶囊对四氧嘧啶高血糖大鼠血脂的影响(mean±SD,n=10)

组 别	血脂( mmol/L ) 　　甘油三酯 总胆固醇
正常大鼠	0.98 ± 0.21	2.54 ± 0.21
高血糖大鼠	1.83 ± 1.00	2.78 ± 0.24
金糖宁胶囊 0.6	1.70 ± 0.58	2.31 ± 0.17 *
金糖宁胶囊 1.2	1.16 ± 0.30 §	2.44 ± 0.28 *

　　与高血糖大鼠组比较， * P<0.05, § P&raquo;0.05 金糖宁胶囊;剂量为g/kg

　　结果说明，金糖宁胶囊高剂量组，能显著抑制四氧嘧啶高血糖大鼠的甘油三脂和总胆固醇的升高程度。

　　9、金糖宁胶囊对四氧嘧啶高血糖大鼠晶状体和坐骨神经中山梨醇含量的影响(表8):

　　表8. 金糖宁胶囊对四氧嘧啶高血糖大鼠晶状体、坐骨神经中山梨醇含量的影响(mean ± SD, n=10)

组 别	山梨醇( mmol/g 组织) 　　晶状体 坐骨神经
正常大鼠	1.35 ± 0.12	2.44 ± 0.23
高血糖大鼠	3.56 ± 0.78	9.54 ± 1.93
金糖宁胶囊 0.6	3.47 ± 0.55	5.71 ± 1.02 ***
金糖宁胶囊 1.2	3.39 ± 0.82	4.15 ± 1.11 ***

　　与高血糖大鼠组比较 *** P<0.001;金糖宁胶囊剂量为g/kg

　　结果说明，不同剂量的金糖宁胶囊，能显著抑制四氧嘧啶高血糖大鼠坐骨神经中山梨醇升高程度，但对晶状体中的无影响，说明金糖宁胶囊可以改善糖尿病人的坐骨神经并发症。

　　10、金糖宁胶囊对四氧嘧啶高血糖大鼠红细胞中还原型谷光甘肽(GSH)含量的影响(表9):

　　自由基学说是从分子生物学水平来解释某些糖尿病慢性并发症的发生和发展的重要理论之一。高血糖状态下，红细胞的GSH常处于较低水平，因此测定组织细胞中的GSH，可了解机体抵御自由基损害能力的强弱。测定方法参考文献。

　　表9. 金糖宁胶囊对四氧嘧啶高血糖大鼠红细胞GSH含量的影响(mean ± SD, n=10)

组 别	GSH 　　( mmol/L )	P值
正常大鼠	0.95 ± 0.16
高血糖大鼠	0.61 ± 1.16
金糖宁胶囊 0.6	1.02 ± 0.19	<0.01
金糖宁胶囊 1.2	1.322 ± 0.32	<0.01

　　P值为与高血糖大鼠组比较; 金糖宁胶囊剂量为g/kg

　　结果说明，不同剂量的金糖宁胶囊，能显著升高四氧嘧啶高血糖大鼠的红细胞的GSH水平。

　　上述药理研究结果说明，金糖宁胶囊长期给药(4周)后，能明显改善四氧嘧啶高血糖大鼠多食多饮等一般状况;能使血糖、血清果糖胺明显下降;使血清胆固醇含量明显下降，血清甘油三酯水平也有所降低;使血清NAG酶活性明显下降，说明对微血管并发症有改善作用;使坐骨神经中山梨醇含量明显减少，提示对糖尿病的慢性神经病变有改善作用;增加红细胞GSH含量，增强机体的抗氧化能力;还可明显降低肾重、体重指数，减少血清肌酐水平，缓解肾小管上皮细胞内的糖原沉积。

临床疗效观察

　　本Ⅲ期临床研究由广州中医药大学第二附属医院药品临床研究基地负责，临床参加单位有广州中医药大学第一附属医院药品临床研究基地、福建省中医药研究院药品临床研究基地(福建省人民医院、福建省第二人民医院)、湖南中医学院第一附属医院药品临床研究基地和浙江省中医院药品临床研究基地。本试验共有480例受试者按随机双盲分成治疗组和对照组，其中治疗组360例、对照组120例。符合入选标准的合格病例450例(其中退出病例28例，治疗组21例，对照组7例)，治疗组338例，对照组112例;剔除病例30例(治疗组22例，对照组8例)。现将临床研究情况总结如下:

　　(一)、合格受试者的入选标准

　　1、诊断标准

　　1.1西医诊断:西医糖尿病诊断标准:(据1999年WHO专家咨询报告)

　　空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/L(126mg/dl);或糖耐量试验(OGTT)中服糖后2小时血糖(2HPG)≥11.1 mmol/L(200mg/dl);

　　或随机血糖≥11.1 mmol/L(200mg/dl)。

　　注:①以上为静脉血浆测值。如毛细血管全血测值，则空腹血糖≥6.1mmol/L(110 mg/dl)，其他标准相同。②症状不典型者，临床诊断必须经另一天的重复试验所证实。

　　糖尿病分类标准:(根据1997年美国糖尿病协会(ADA)糖尿病分类法)

　　(1)1型糖尿病(B细胞破坏，常引起胰岛素绝对不足)

　　(2)2型糖尿病(其不同程度可从显著的胰岛素抵抗伴相对胰岛素不足，到显著的胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗)

　　1.2中医辨证:

　　湿浊中阻:胸脘腹胀，或食后饱满，头身困重，体形肥胖，四肢倦怠，大便不爽，舌淡红，苔腻，脉缓或滑。

　　兼血瘀证:除以上症状外，再有面色晦暗、肢体麻木或刺痛、唇紫舌暗或有瘀斑，脉弦或沉涩等。

　　2、纳入病例标准: 2.1 符合2型糖尿病和中医消渴病诊断标准及中医辨证属湿浊中阻兼血瘀证之消渴病者。

　　2.2 既往未被诊断为糖尿病者，经导入期2周(由内分泌医师、营养师对病人进行饮食及运动指导，此期仅服用安慰剂)，空腹血糖和(或)糖负荷后2h仍然符合西医糖尿病诊断标准，且为2型糖尿病患者。

　　2.3 既往曾被诊断为糖尿病者，已使用磺脲类和/或双胍类降糖药物治疗4周以上，但血糖控制不佳者。经导入期2周(由内分泌医师、营养师对病人进行饮食及运动指导，此期在原有服药基础上加安慰剂)。空腹血糖和(或)糖负荷后2h仍然符合糖尿病诊断标准。

　　2.4 年龄在18岁以上或70岁以下。

　　2.5 签署知情同意书者。

　　3、排除病例标准:

　　3.1 1型糖尿病患者。

　　3.2 需要胰岛素治疗或有酮症酸中毒病史的糖尿病患者。

　　3.3 患者在用安慰剂前血糖虽高于正常，但通过饮食控制、增加活动量后空腹血糖<7.0 mmol/L(126mg/dl)，或餐后2小时血糖<11.1mmol/L(200mg/dl)。

　　3.4 年龄在18岁以下或70岁以上患者。

　　3.5 妊娠或哺乳期妇女及可能受孕者(育龄期妇女患者无避孕措施)。

　　3.6 有严重心、肝、肾等并发症，或合并有其它严重原发性疾病，精神病患者。

　　3.7 有明显消化吸收障碍、较严重溃疡病以及不全性肠梗阻等慢性肠功能紊乱者。

　　3.8 研究者认为不宜进行本临床试验者(须记录并注明原因)

　　(二)、试验方法与临床实施方案

　　1、试验设计:随机对照双盲(双模拟)试验研究方法。

　　2、病例数及其比例的确定:

　　本次临床试验为Ⅲ期临床试验，按照《药品注册管理办法》的要求，中药第6类新药的临床试验病例数的应符合统计学要求和Ⅲ期临床试验的试验组最低病例数为300例的要求。本次临床试验试验组与对照组病例数之比为3:1，试验组总观察病例数应超过300例，对照组总观察病例数应超过100例。

　　临床前两组情况比较如下:

　　表1 两组患者治疗前一般情况比较

组 别	性别 　　男 女	空腹血糖 　　( ±Sd)	餐后2h血糖 　　( ±Sd)	糖化血红蛋白 　　( ±Sd)	总胆固醇 　　( ±Sd)
治疗组	166 172	9.431±2.596	14.340±3.476	8.347±2.090	5.174±1.122
对照组	52 60	9.234±2.803	14.334±4.136	8.445±2.312	5.255±1.073
检验	t=1.59，P=0.113	t=0.014，P=0.99	t=0.41，P=0.68	t=0.66，P=0.51

　　表2 两组治疗前脘腹胀满情况比较

组 别	例数	无	轻度	中度	重度
治疗组	337	72	145	102	18
对照组	112	27	42	40	3
秩和检验		u=0.114	P=0.910

　　无: 进食后无脘腹胀满感

　　轻度:进食后脘胀，尚可忍受，对工作、生活无明显影响

　　中度:进食后脘胀、腹胀，对工作、生活有较大影响

　　重度:持续脘胀、腹胀，或伴胸闷，对工作、生活有严重影响

　　表3 两组治疗前头身困重情况比较

组 别	例数	无	轻度	中度	重度
治疗组	338	32	147	132	27
对照组	112	11	54	44	3
秩和检验		u=1.184	P=0.237

　　无:无头身困重

　　轻度:头身欠清爽，尚可忍受

　　中度:头身沉重，懒活动

　　重度:头身沉重，嗜卧

　　表4 两组治疗前倦怠乏力情况比较

组 别	例数	正常	轻度	中度	重度
治疗组	338	27	107	159	45
对照组	112	9	40	51	12
秩和检验		u=0.824	P=0.410

　　无:无倦怠乏力

　　轻度:不耐劳力

　　中度:可坚持轻体力劳动

　　重度:勉强支持日常活动

　　表5 两组治疗前大便不爽情况比较

组 别	例数	正常	轻度	中度	重度
治疗组	338	61	134	114	29
对照组	112	31	46	29	6
秩和检验		u=2.522	P=0.012

　　无:大便正常

　　轻度:大便粘滞

　　中度:大便粘滞，排之不净

　　重度:大便粘滞，需连续2次排便

　　表6 两组治疗前肢体麻木情况比较

组 别	例数	正常	轻度	中度	重度
治疗组	338	94	128	99	17
对照组	112	34	40	34	4
秩和检验		u=0.407	P=0.684

　　无:四肢感觉正常

　　轻度:肢端发麻

　　中度:肢端发麻仅限于手足

　　重度:膝以下或肘以下持续麻木

　　表7 两组治疗前肢体疼痛情况比较

组 别	例数	正常	轻度	中度	重度
治疗组	338	164	136	38	0
对照组	112	61	38	13	0
秩和检验		u=0.894	P=0.371

　　无:四肢感觉正常

　　轻度:肢端偶刺痛

　　中度:肢端持续疼痛

　　重度:肢端持续疼痛，难以入寐

　　两组治疗前脘腹胀满等临床症状比较，差异均无统计学意义。

　　表8 两组治疗前舌质情况

组别	例数	淡	淡红	红	暗红	淡暗	紫暗	瘀斑、瘀点
治疗组	338	31	65	37	130	52	17	6
对照组	112	6	17	16	48	20	3	2
卡方检验	X=4.82	P=0.567

　　表9 两组治疗前舌苔情况

组别	例数	腻	薄白	薄腻	白腻	厚腻	其它
治疗组	338	41	36	27	50	66	118
对照组	112	7	15	13	13	28	36
卡方检验	X=6.529	P=0.258

　　其它:包括白、厚、白厚等

　　表10 两组治疗前脉象情况

组别	例数	弦滑	滑	细弱	缓滑	弦	沉涩	平缓	其它
治疗组	338	73	77	23	10	28	17	17	93
对照组	112	27	22	4	4	6	8	5	36
卡方检验	X=5.540	P=0.594

　　其它:包括平、缓、平缓滑、平弦、缓弦、缓滑弦、弦沉涩等

　　两组舌象、脉象比较，差异无统计学意义。

　　上述两组治疗前年龄、性别、病程、合并用药、血压、体重指数、空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、血浆胰岛素、血脂水平及脘腹胀满等临床症状、舌象、脉象等可比性检测比较，表明影响两组预后的主要因素具有均衡性。

　　3、治疗方法:

　　3.1 试验药品名称、规格、来源:

　　治疗组:金糖宁胶囊，由福建省漳州片仔癀药业股份有限公司提供，0.55g/粒，批号:030901，有效期:2年。

　　对照组:拜唐苹片(Glucobay 阿卡波糖片，国药准字X19990205)，由拜耳医药保健有限公司生产，0.13g/片，批号:102882，有效期:2年。

　　安慰剂:用于双盲双模拟的金糖宁胶囊安慰剂和拜唐苹片安慰剂均由福建省漳州片仔癀药业股份有限公司生产，批号:030901。安慰剂的制作均符合安慰剂的制备要求。

　　3.2 药品的包装

　　按每个受试者2周的用药量进行一个小包装，每个包装内含有试验药+安慰剂片或对照药+安慰剂胶囊。再按整个疗程(4周用药量)用药装入一个大包装。

　　小包装、大包装试验用药(包括包装药盒、盒内的药瓶)均贴上标签(标签印上试验用药的名称"金糖宁胶囊"、规格、主要药物、功能主治、用法用量、批号、生产厂家、临床试验批件号、编号栏)，所有包装均应写上盲法编码的编号。

　　3.3 试验用药分发:

　　将按照双盲编码分装好的药物(1~480号)，与装有随机卡片、应急信件的信封一起分发至6家医院，每个单位有连续编号的80份药物。临床研究者可于就诊时、治疗后2周开处方发药(处方上写明药物编号)。

　　3.4 用药方法:

　　导入期设置:

　　所有受试者均经过2周的导入期观察，由内分泌医师、营养师根据患者体重、工作强度、用药情况，对病人进行饮食及运动指导，此期仅服用安慰剂(已使用磺脲类和/或双胍类降糖药物治疗4周以上，但血糖控制不佳者，在原有服药基础上加服安慰剂)。将安慰剂命名为金糖宁0号，用糊精制成。

　　既往未被诊断为糖尿病者，经导入期2周，空腹血糖和(或)糖负荷后2h仍然符合西医糖尿病诊断标准，且为2型糖尿病患者;既往曾被诊断为糖尿病者，已使用磺脲类和/或双胍类降糖药物治疗4周以上，但血糖控制不佳者;经导入期2周，空腹血糖和(或)糖负荷后2h仍然符合西医糖尿病诊断标准者，方可进入本临床试验。

　　导入期用药:

　　金糖宁0号(安慰剂片)，用餐后即刻口服，每次1片(0.13g)，每日3次。共2周。

　　试验期用药:

　　治疗组:金糖宁胶囊，用餐后即刻口服，每次4粒(2.2g)，每日3次。安慰剂片剂，用餐后即刻口服，每次1片(0.13g)，每日3次。共4周。

　　对照组:拜唐苹片，用餐后即刻口服，每次1片(0.13g)，每日3次。安慰剂胶囊，用餐后即刻口服，每次4粒(2.2g)，每日3次。共4周。

　　疗程:28天

　　受试者服药流程:

用药组别	导入期	随机双盲对照期
2周	0周 4周后
治疗组	金糖宁0号(片剂) 　　(每次1片，每日3次)	金糖宁胶囊(每次4粒)+安慰剂片剂(每次1片)，均为每日3次
对照组	金糖宁0号(片剂) 　　(每次1片，每日3次)	拜唐苹片(每次1片)+安慰剂胶囊(每次4粒)，均为每日3次

　　导入期每个受试者只服用一种药物(即金糖宁0号)。随机双盲对照试验期每个受试者均需服用两种药物(一种胶囊、一种片剂)。

　　(三)、观测项目与方法

　　1、一般项目:姓名、性别、年龄、病程、病史、诱发因素、缓解因素、药物编号等。

　　2、安全性观测项目

　　2.1 临床症状、体征:

　　密切观察可能出现的不良事件/不良反应症状，并须如实记录，如腹泻、肛门排气、腹痛、腹鸣、头晕、头痛、皮疹以及有无低血糖反应(如头昏、心慌、冷汗、饥饿感、乏力、符合低血糖诊断标准等)。还应记录是否需要停药、是否采取处理措施等。

　　2.2 尿常规、血常规、大便常规(全部病例治疗前、后必检项)

　　2.3 心电图、肝功能(ALT)、肾功能(BUN、BCr)(全部病例治疗前、后必检项)

　　3、疗效性观测项目

　　3.1 主要疗效指标、次要疗效指标的确定:

　　主要疗效指标:血糖(空腹、餐后)、糖化血红蛋白(HbAlc)

　　次要疗效指标:中医临床症状

　　3.2 空腹和或餐后2小时血糖检测

　　3.3 糖化血红蛋白(HbAlc)检测

　　3.4 空腹血浆胰岛素检测

　　3.5 血脂检测:总胆固醇、HDL-C、甘油三酯、LDL-C

　　3.6 血压(mmHg)检查

　　3.7 体重指数BMI(kg/m)测定

　　3.8 中医临床症状:胸脘腹胀，或食后饱满，头身困重，体形肥胖，四肢倦怠，大便不爽，肢体麻木或刺痛等。

　　3.9 舌象:舌质:淡、淡红、红、暗红、紫暗、瘀斑、瘀点;舌苔:薄白、厚、腻

　　3.10 脉象:平脉、缓滑、弦、沉涩

　　3.11 主要临床症状程度分级:

　　⑴、胸脘腹胀

　　0分:进食后无脘腹胀满感

　　1分:进食后脘胀，尚可忍受，对工作、生活无明显影响。

　　2分:进食后脘胀、腹胀，对工作、生活有较大影响。

　　3分:持续脘胀、腹胀，或伴胸闷，对工作、生活有严重影响。

　　⑵、头身困重

　　0分:无头身困重

　　1分:头身欠清爽，尚可忍受

　　2分:头身沉重，懒活动

　　3分:头身沉重，嗜卧

　　⑶、倦怠乏力

　　0分:无倦怠乏力

　　1分:不耐劳力

　　2分:可坚持轻体力劳动

　　3分:勉强支持日常活动

　　⑷、大便不爽:

　　0分:大便正常

　　1分:大便粘滞

　　2分:大便粘滞，排之不净

　　3分:大便粘滞，需连续2次排便

　　⑸、肢体麻木

　　0分:四肢感觉正常

　　1分:肢端发麻

　　2分:肢端发麻仅限于手足

　　3分:膝以下或肘以下持续麻木

　　⑹、肢体疼痛

　　0分:四肢感觉正常

　　1分:肢端偶刺痛

　　2分:肢端持续疼痛

　　3分:肢端持续疼痛，难以入寐

　　4、观察方法:

　　4.1 空腹和或餐后2小时血糖检测:进入随机双盲对照期后，每2周检测1次。

　　4.2 糖化血红蛋白(HbA1c)检测:进入随机双盲对照期后，于治疗前、后各检测1次。

　　4.3 空腹血浆胰岛素检测:进入随机双盲对照期后，于治疗前、治疗后各检测1次。

　　4.4血脂检测:总胆固醇(mmol/L)、HDL-C(mmol/L)、甘油三酯(mmol/L)、LDL-C(mmol/L)，进入随机双盲对照期后，于治疗前、治疗后各检测1次。

　　4.5 血压(mmHg)检查:进入随机双盲对照期后，每2周测定一次。

　　4.6 体重指数BMI(kg/m2)测定:进入随机双盲对照期后，每2周测定一次。

　　4.7 临床症状、体征:进入随机双盲对照期后，每2周观察、记录1次。

　　4.8 尿常规、血常规、大便常规、心电图、肝功能(ALT)、肾功能(BUN、BCr)检查:进入随机双盲对照期后，于治疗前、治疗后各检测1次。

　　4.9 观察时间窗:2周复诊可为14±2天

　　(四)、疗效判定标准:

　　1、疾病疗效(血糖)评价

　　进行空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白(HbAlc)组内治疗前后比较及组间差值、下降幅度比较。

　　2、证候疗效判定标准

　　2.1 显效:中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。

　　2.2 有效:中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。

　　2.3 无效:中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。

　　注:计算公式(尼莫地平法):[(治疗前积分一治疗后积分)/治疗前积分]×100%。

　　(五)、安全性评价标准:

　　一级:安全，无任何不良反应;安全性指标检查无异常。

　　二级:比较安全，有轻度不良反应，不需做任何处理可继续给药;安全性指标无异常。

　　三级:有安全性问题，中等程度不良反应，或安全性指标轻度异常，处理后可继续给药。

　　四级:因严重不良反应而中止试验;或安全性指标检查明显异常。

　　(六)、研究结果: 1两组空腹血糖、餐后2h血糖和糖化血红蛋白疗效比较 (见表11)

　　表11 两组空腹血糖、餐后2h血糖和糖化血红蛋白疗效比较

		例数	治疗前 　　( ±Sd)	治疗后 　　( ±Sd)	平均下降值 　　( ±Sd)	下降幅度 　　( ±Sd)	下降≤20%	下降20%-40%	下降>40%
空腹	治疗 　　组	315	9.414±2.620	7.874±2.619	1.540±2.680	13.5%±27.5%	187	90	38
血糖	对照 　　组	105	9.242±2.839	7.896±2.328	1.346±2.300	11.6%±24.7%	72	24	9
餐后	治疗组	297	14.35±3.405	11.288±3.779	3.065±3.717	20.0%±23.7%	120	133	44
血糖	对照组	99	14.29±4.183	11.219±4.032	3.071±3.859	19.7%±25.0%	37	47	15
糖化	治疗组	308	8.326±2.218	7.671±1.942	0.655±1.755	5.6%±22.0%	168	121	19
血红蛋白	对照组	103	8.399±2.357	7.877±2.096	0.522±2.083	-0.3%±51.0%	57	40	6

　　空腹血糖:组内比较:

　　治疗组治疗后空腹血糖平均下降1.540mmol/L，降幅为13.5%，差异有统计学意义(t=10.199，P=0.000)。

　　对照组治疗后空腹血糖平均下降1.346mmol/L，降幅为11.6%，差异有统计学意义(t=5.997，P=0.000)。

　　组间比较:两组治疗后空腹血糖平均下降值及下降幅度比较，差异均无统计学意义。

　　餐后2h血糖:组内比较:

　　治疗组治疗后餐后2小时血糖平均下降3.065mmol/L，降幅为20.0%，差异有统计学意义(t=14.211，P=0.000)。

　　对照组治疗后餐后2小时血糖平均下降3.071mmol/L，降幅为19.7%，差异有统计学意义(t=7.918，P=0.000)。

　　组间比较:两组治疗后餐后2小时血糖平均下降值及下降幅度比较，差异均无统计学意义。

　　糖化血红蛋白:组内比较:

　　治疗组治疗后糖化血红蛋白平均下降0.655(%)，降幅为5.6%，差异有统计学意义(t=6.550，P=0.000)。

　　对照组治疗后糖化血红蛋白平均下降0.522(%)，降幅为-0.3%，差异有统计学意义(t=2.543，P=0.013)。

　　组间比较:两组治疗后糖化血红蛋白平均下降值及下降幅度比较，差异无统计学意义。

　　2两组中医证候临床疗效比较 治疗组(317例)和对照组(105例)的显效、有效、无效例数分别为138(43.53%)、132(41.64%)、47(14.83%)和45(42.86%)、42(40.00%)、18(17.14%)，经秩和检验u=0.315，P=0.753，两组的疗效相当。

　　3两组治疗后总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平变化情况比较(见表12)

　　表12 两组治疗后总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平变化情况比较(mmol.L)

	组别	例数	治疗前 　　( ±Sd)	治疗后 　　( ±Sd)	平均下降值
总 　　胆 　　固 　　醇	治疗组	314	5.184±1.122	5.017±0.946	0.166±0.916
对照组	105	5.259±1.081	5.106±1.369	0.152±1.306
甘油 　　三脂	治疗组	315	1.984±1.678	1.808±1.264	0.176±1.341
对照组	105	2.101±1.307	1.602±0.839	0.500±1.020
高密度 　　脂蛋白	治疗组	315	1.294±0.370	1.338±0.352	0.044±0.363
对照组	104	1.204±0.326	1.270±0.349	0.066±0.355
低密度 　　脂蛋白	治疗组	315	3.124±0.882	3.018±0.821	0.106±0.741
对照组	103	3.206±0.891	3.125±0.803	0.081±0.852

　　总胆固醇:组内比较:

　　治疗组治疗后总胆固醇平均降低0.166mmol/L，差异有统计学意义(t=3.211，P=0.002);

　　对照组治疗后总胆固醇平均降低0.152mmol/L，差异无统计学意义(t=1.193，P=0.236)。

　　组间比较:两组治疗后总胆固醇平均下降值比较，差异均无统计学意义。

　　甘油三脂:组内比较:

　　治疗组治疗后甘油三脂平均降低0.176mmol/L，差异有统计学意义(t=2.323，P=0.021)。

　　对照组治疗后甘油三脂平均降低0.500mmol/L，差异有统计学意义(t=5.019，P=0.000)。

　　组间比较:两组治疗后甘油三脂平均下降值比较，差异有统计学意义。

　　高密度脂蛋白:组内比较:

　　治疗组治疗后高密度脂蛋白平均升高0.044mmol/L，差异有统计学意义(t=2.152，P=0.032)。

　　对照组治疗后高密度脂蛋白平均升高0.066mmol/L，差异无统计学意义(t=1.907，P=0.059)。

　　组间比较:两组治疗后高密度脂蛋白平均升高值比较，差异无统计学意义。

　　低密度脂蛋白:组内比较:

　　治疗组治疗后低密度脂蛋白平均下降0.106mmol/L，差异有统计学意义(t=2.551，P=0.011)。

　　对照组治疗后低密度脂蛋白平均下降0.081mmol/L，差异无统计学意义(t=0.965，P=0.337)。

　　组间比较:两组治疗后低密度脂蛋白平均下降值比较，差异无统计学意义。

　　4 两组治疗后各中医征候疗效比较

　　表13 两组治疗后临床症状消失率比较

组 别	脘腹胀满	头身困重	倦怠乏力	大便不爽	肢体麻木	肢体疼痛
治疗组	原有例数	250	288	292	258	228	162
消失例数	148	160	103	178	87	90
消失率%	76.74	73.96	58.95	75	60.26	75.51
对照组	原有例数	81	95	96	77	73	48
消失例数	44	55	40	53	28	30
消失率%	79.27	64.71	46.67	80.25	51.95	64.71
	X	0.60	0.16	1.27	0.00	0.00	0.73
	P	0.439	0.690	0.260	0.979	0.976	0.393

　　5两组安全性评价比较

　　表14 两组安全性评价比较

组 别	例数	1级	2级	3级	4级
治疗组	331	315	9	6	1
对照组	108	103	3	1	1
秩和检验	u=0.084	P=0.933

　　(七)讨论与结论

　　1、病例数:合格受试者450例，治疗组338例(其中退出或失访21例)，对照组112例(其中退出或失访7例);不符合入选标准的剔除病例30例(治疗组22例，对照组8例)。

　　2、治疗前可比性检测表明:两组性别、病程、既往治疗、体重指数、治疗前空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、空腹血浆胰岛素、血脂等实验室检测及脘腹胀满等临床症状、舌脉比较，表明影响两组预后的主要因素具有均衡性。

　　3、疾病疗效标准及指标的选择:

　　合理地选择结局指标是评价新药临床试验研究结论真实性和价值的关键。目前国内对于药物治疗性研究大多习惯于采用疾病"综合疗效判定标准"，如《中药新药临床研究指导原则(试行)》对于糖尿病的疗效判定标准:"显效:空腹血糖及餐后2小时血糖下降至正常范围;或空腹血糖及餐后2小时血糖值下降超过治疗前的40%，糖化血红蛋白值下降至正常，或下降超过治疗前的30%。有效:空腹血糖及餐后2小时血糖下降超过治疗前的20%，但未达到显效标准，糖化血红蛋白值下降超过治疗前的10%，但未达到显效标准。无效:空腹血糖及餐后2小时血糖无下降，或下降未达到有效标准，糖化血红蛋白值无下降，或下降未达到有效标准"。但在很多情况下，由于多个指标的权重不易确定，往往导致采用"疾病综合疗效判定标准"进行临床疗效判定的可靠性、准确性较差。如出现治疗后空腹血糖下降至正常范围，而餐后2小时血糖下降未达到正常范围(也未达到下降超过治疗前20%)，采用上述标准则既不能判定为"显效"，也不能判定为"有效"，但判定为"无效"显然不合理。因此临床试验应合理地选择结局指标，不能一概采用"综合疗效判定标准"。对于糖尿病的疗效判定，1999年WHO亚太区2型糖尿病政策组"糖尿病控制目标"(该标准将空腹、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白三个指标分为"理想"、"尚可"、"差"三个等级。其中空腹血糖治疗后控制达到4.4~6.1mmol/L为"理想"、>6.1，≤7.0mmol/L为"尚可"、>7.0mmol/L为"差")也是选择空腹、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白各个单项指标进行疗效判定。国内进行的"国产那格列奈与瑞格列奈治疗2型糖尿病的多中心随机对照双盲双模拟临床试验"也是选择空腹、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白三个指标作为主要疗效指标。参考国内外进行治疗糖尿病药物临床试验的疗效指标选择，本研究选择空腹、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白三个指标作为主要疗效指标。

　　4、主要指标疗效:

　　4.1、空腹血糖疗效结果:

图4.01

　　4.2、餐后2小时血糖疗效结果:

图4.2

　　4.3、糖化血红蛋白疗效结果:

图4.3

　　5、中医证候疗效:

　　两组治疗后脘腹胀满、头身困重、倦怠乏力、大便不爽、肢体麻木、肢体疼痛等临床症状均较治疗前有较明显改善，并有较高的消失率;除大便不爽症状外，两组改善程度及消失率比较，差异无统计学意义。

图5

　　提示两组治疗Ⅱ型糖尿病属于湿浊中阻兼血瘀证，均能明显改善临床症状，作用接近。

　　6、血脂疗效:

　　6.1对总胆固醇水平的影响:

图6.1

　　6.2 对低密度脂蛋白水平的影响:

　　提示金糖宁胶囊对Ⅱ型糖尿病患者的血脂代谢异常有一定的改善作用。

图6.2

　　7、多中心效应分析

　　分别以PP分析的空腹血糖、餐后2小时血糖治疗前后的下降值作为因变量，组别、中心(医院)作为自变量，采用"广义线性模型"进行协方差分析，结果提示空腹、餐后2小时血糖下降值各中心疗效之间差异无显著性，未出现中心效应。

　　8、关于合并用药:

　　两组均有部分病例在不同试验期间合并使用降糖药，两组合并用药构成比比较，差异无显著性意义(P>0.1)。主要合并用药为二甲双呱类、磺脲类降糖药，如美迪康、美吡达、达美康、格华止、格列美脲、瑞易宁、孚来迪、诺和龙、优降糖等，以及消渴丸。

　　试验期间，治疗组和对照组各有136例、48例病例未合并任何降糖药，其疗效结果为:两组治疗前后空腹、餐后2小时血糖水平比较，差异均有统计学意义。但两组治疗前后空腹、餐后2小时血糖水平下降值及下降幅度度比较，差异无统计学意义。表明单独服用金糖宁胶囊、拜唐苹片治疗Ⅱ型糖尿病均有降低空腹、餐后2小时血糖的作用。

　　9、安全性结果:

　　安全性检测结果:两组治疗后均有部分病人血、尿常规、肝肾功能、心电图检测结果出现异常，但均难以证实其与试验药物的因果关系。

　　不良事件/不良反应观察表明:

　　治疗组共12例出现不良事件，发生率为3.34%(12/359)。其中7例出现腹胀、腹泻、腹痛、肛门排气增加等消化道症状(其中3例停药，退出试验)，1例出现心前区痛(治疗前后心电图均正常)，1例出现胸闷，1例出现腹痛、反酸、右肾区痛，1例出现皮疹、瘙痒(停药，退出试验)，1例出现恶心、腹痛、皮疹(停药，退出试验)。除出现胸闷患者的因果关系判断为"不可能"外，其余均判断为"可疑不良反应"。

　　对照组共5例出现不良事件，发生率为4.20%(5/119)。均为恶心、呕吐、腹胀、腹泻、腹痛、肛门排气增加等消化道症状，其中3例停药，退出试验。因果关系判断为"可疑不良反应"1例、"可能不良反应"2例、"很可能不良反应"1例、"无法判断"1例。

　　通过Ⅲ期临床试验，进一步验证及客观评价金糖宁胶囊的治疗作用和安全性。金糖宁胶囊与阳性对照药疗效比较，差异无统计学意义，但金糖宁胶囊用于治疗Ⅱ型糖尿病属于湿浊中阻兼血瘀证患者能降低患者空腹、餐后2小时血糖及糖化血红蛋白水平，对血脂代谢异常有一定的改善作用，并能明显改善患者的主要临床症状。两组治疗后均有部分病人血、尿常规、肝肾功能、心电图检测结果出现异常，其中治疗组1例合并使用美吡达基础上出现ALT(肝功能)明显上升，但均难以证实其与试验药物的因果关系，少数病人出现消化道症状、心前区痛(治疗前后心电图均正常)、胸闷、右肾区痛、皮疹、瘙痒等可疑不良反应，需在上市后临床广泛应用中进一步进行考察、监测。并建议在药品使用说明书中注明肝功能不全患者慎用。